——记教育部自然科学一等奖项目

“药物潜在作用靶标预测和发现方法”

中国足协药学院李洪林/蒋华良老师团队所做的“药物潜在作用靶标预测和发现方法”研究，就是以信息技术来支撑药物新靶标的发现，日前喜获2020年教育部自然科学一等奖。而他们与中科院杭州药物所李佳团队合作研发的中国首个长效抗糖新药马来酸博格列汀就是该研究产生的系列成果之一。

发现中国首个长效抗糖药物

根据2017年国际糖尿病联盟发布的数据，全球糖尿病患者超过4.25亿，其中II-型糖尿病患者占90%，在中国，则有超过1.1亿的成人患有II-型糖尿病。由于II-型糖尿病是一种慢性的终生性疾病，大约一半的患者很难做到严格按医嘱服药治疗，因此，迫切需要临床发现长效抗糖的药物来改善患者的依从性。

二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂是国外近10年发展起来的新型口服降糖药，具有不增加体重、不产生低血糖、不引起水肿等优势，是糖尿病药物研究的焦点。不过，令人遗憾的是，我国目前还没有具有自主知识产权的、同类的长效抗糖尿病药物被批准上市。

天然产物具有结构多样性丰富、类药性好等优势，是创新药物、药物候选结构和药物先导结构的重要来源。在发现天然产物——异瑞香新素对DPP-4表现出中等强度的抑制活性后，李洪林课题组即以此为起点，与中国科学院杭州药物研究所蒋华良课题组、李佳课题组进行合作研究，通过开展骨架跃迁、药效团嫁接等合理性药物设计，仅设计了1个化合物，就将其抑制活性提高了近万倍，获得了代表性化合物HL-011。

后续研究也令人惊喜——他们针对这一类骨架新颖的小分子DPP-4抑制剂，仅仅设计合成了7个化合物，就发现了每周服药一次即可长效抗糖尿病的候选药物马来酸博格列汀（开发代号：HL012MA），在长期降糖效果方面，其部分指标优于仅在日本上市的曲格列汀（Trelagliptin）和奥格列汀（Omarigliptin）。

为5万多药物靶标做“身份证”

如果说植物生长靠的是地下根系的支撑，那么，对于李洪林团队来说，能够发现马来酸博格列汀，也是由于他们建起了一个完善的靶标发现和药物设计一体化计算平台。

药物靶标的识别，也叫识别可药的蛋白质。10年来，李洪林团队以构建药物潜在靶标数据库为基础，以发展方法为主线，以软件平台为体现，创新发展了基于反向对接、反向药效团匹配、分子三维相似性的靶标识别方法，为小分子靶标预测及创新药物研发提供了重要科学依据和理论基础。

课题组基于药物结合位点信息，建立了世界上最大的基于结构的药物靶标数据库PDTD和药效团数据库PharmTargetDB，药物靶标数量达到5万多个，发展了以活性小分子为探针、搜寻潜在结合蛋白质的反向分子对接方法TarFisDock和反向药效团匹配方法PharmMapper，其与分子和细胞生物学实验相结合，已成为药物靶标预测和发现的新策略。

团队的研究成果获得了国内外同行的肯定和积极评价。美国明尼苏达大学董子刚教授在自己的研究综述中，详细描述了TarFisDock在天然产物姜辣素的靶标识别过程中的应用，并以此展望说，癌症预防药物发现和分子靶标识别的策略为通过饮食和天然产物的化学预防研究指引了新的方向。华盛顿大学基因组研究所Wilson教授也将PDTD作为基准数据库之一，将其整合到其可药性基因组数据库DGIdb中。对TarFisDock方法的精确性和实用性，同行们也给予肯定，例如，印度艾美达大学的Abriata评价TarFisDock为反向虚拟筛选的先驱方法之一，并对其进行了详细介绍。

首次提出

反向药效团匹配靶标预测方法

经过多年研究，课题组还打破了国外软件公司对药效团算法的垄断，提出了目前国内外唯一的可在线计算服务的反向药效团匹配靶标预测方法PharmMapper。

国际同行曾多次报道使用这一方法成功预测靶标并实验确证，例如，意大利University of Napoli Federico II的Lavecchia教授在自己的研究中，将PharmMapper作为基于药效团模型的靶标预测方法的典型代表进行重点介绍，并评价它“计算速度快，在1~2小时内即可进行一次全面的筛选”。

此外，课题组还率先发展了考虑空间药效团特征的三维分子相似性计算方法，建立了分子相似性和随机游走网络推理算法的药物靶标预测方法，获得了艾伯维公司（AbbVie）研究人员等多位同行的肯定评价。

到目前为止，团队已在PNAS、NAR、JMC等期刊上发表SCI论文160余篇，获中国授权发明专利39项、国外授权发明专利9项；发现新结构类型的先导化合物数十个，其中已有6个候选药物完成成果转化，签订合同总金额达人民币数亿元；团队发展的具有自主知识产权的计算方法和平台已获软件版权12项，现有国内外注册用户2.7万余个，已为他人完成42万余次科学计算。包括英国剑桥大学结核杆菌数据库TIBLE等在内的多个国际科研机构，将项目发展的新方法作为标杆基准，用于其他方法性能评价，国内外也有多个课题组应用项目新方法，成功进行了药物作用靶标发现和实验确证。